L’identificazione dei meccanismi molecolari dei fenomeni di resistenza alle terapie anti-tumorali è di fondamentale importanza per curare efficacemente i malati di cancro. Questo è ancora più importante nel caso delle cosiddette “terapie mirate” che permettono di colpire selettivamente uno specifico tumore, sfruttandone le vulnerabilità molecolari.
Una ricerca condotta dal gruppo di studio sulla stabilità del genoma presso il reparto Meccanismi, Biomarcatori e Modelli del Dipartimento Ambiente e Salute dell’ISS, pubblicata su Nucleic Acids Research, ha identificato un nuovo meccanismo molecolare che, in cellule tumorali difettive per i geni BRCA, determina l’insorgenza di resistenza al trattamento con inibitori di PARP; una delle terapie mirate ampiamente utilizzate per il trattamento di tumori al seno ed all’ovaio, ma più recentemente anche alla prostata. La scoperta potrebbe portare in futuro a definire nuove opzioni terapeutiche in grado di contrastare la resistenza al trattamento, oltre che allo sviluppo di un biomarcatore per individuare i pazienti che risponderebbero poco agli inibitori di PARP.
Lo studio
In precedenza, lo stesso gruppo aveva identificato un meccanismo alternativo necessario a portare a termine la duplicazione del DNA e supportare la proliferazione cellulare in presenza di difetti di alcune proteine replicative. In questo meccanismo, il complesso DNA endonucleasico MUS81/EME1 avrebbe il ruolo cruciale di processare il DNA che si sta replicando, introducendo delle rotture che sono necessarie al successivo superamento di alcuni ostacoli da parte del macchinario di replicazione.
In questo studio, finanziato tramite fondi del Ministero della Salute – Ricerca Finalizzata ed AIRC, il gruppo guidato dal Dr. Pichierri e dalla Dr.ssa Franchitto ha scoperto che il funzionamento deregolato del complesso DNA endonucleasico MUS81/EME1 in cellule difettive del gene BRCA2, uno dei geni di predisposizione al carcinoma mammario e ovarico, determina l’insorgenza di resistenza al trattamento con l’Olaparib, uno degli inibitori di PARP più usati in clinica.
Infatti, la funzione deregolata del complesso MUS81/EME1 durante la replicazione determina la formazione di rotture al DNA le quali attiverebbero un sistema di riparazione indipendente dalla proteina BRCA2, bypassandone l’assenza e la connessa sensibilità agli inibitori di PARP.
Le rotture indotte al DNA in questo contesto sarebbero quindi riparate attraverso un sistema dipendente da una DNA Polimerasi “speciale” la Polimerasi Theta, suggerendo che tale enzima potrebbe essere una speciale vulnerabilità di questi tipi di tumori.
*Allo studio hanno partecipato in ISS: Eva Malacaria (ricercatrice), Carolina Figlioli (PhD student), Alessandro Noto (postdoc fellow) ed il gruppo è coordinato da Pietro Pichierri con la collaborazione di Annapaola Franchitto. -Fonte ISS
